Tinjauan Medis : dr. Maria Arlene, Sp.Ak
Protein morfogenetik tulang/bone morphogenetic protein (BMP) adalah faktor pertumbuhan yang mengatur pertumbuhan tulang. BMP secara alami menstimulasi pertumbuhan tulang di dalam tubuh. Beberapa studi
Tulang rawan bagian dari jaringan elastis yang sangat lentur dan halus berupa bantalan seperti karet yang menutupi dan juga sebagai pelindung ujung tulang panjang pada bagian persendian dan saraf. Tulang rawan juga merupakan bagian dari komponen terstruktur dari beberapa bagian yaitu :
Tulang rawan memiliki otot yang kaku dan kurang flesiksibel daripada otot dan tidak sekeras atau sekaku tulang. Matriks tukang rawan terdiri dari glikosaminoglikan , proteoglikan , serat kolagen dan, terkadang, elastin[1].
Daftar isi
Protein morfogenetik tulang (BMP) merupakan molekul pemberi sinyal dan sebagian besar merupakan bagian dari anggota protein Transforming Growth Factor-β (TGFβ). Peran dari BMP adalah sebagai pembentuk tulang dan tulang rawan, dan embriogenesis. Penyebab yang sangat beresiko jika sistem pensinyalan BMP tidak benar adalah timbulnya jenis kanker dan kondisi penyakit lainnya[2].
Fungsi protein morfogenetik tulang sebagai pengobatan patah tulang tibia akut pada orang dewasa, dan untuk menguatkan osteogenik khususnya nefrogenesis[3]. Berikut fungsi lainnya dari protein morfogenetik tulang adalah [4,5,6.7,8]:
Penggolongan Protein Morfogenetik Tulang terbagi menjadi 12, diantaranya adalah :
Protein morfogenetik tulang 1 digunakan untuk menginduksi perkembangan tulang dan tulang rawan yang bekerja pada prokolagen I, II, dan III[9].
Tulang morfogenetik protein 2 Bertindak sebagai disulfida -linked homodimer dan dapat menginduksi tulang dan pembentukan pada bagian tulang rawan. Tulang morfogenetik protein 2 adalah kandidat sebagai mediator retinoid yang memiliki peran penting dalam diferensiasi osteoblas[10,11,12,13].
Protein morfogenetik tulang 3 berfungsi untuk menginduksi pembentukan tulang.
Protein morfogenetik tulang 4 untuk perkembangan tulang dan tulang rawan, khususnya perkembangan gigi dan tungkai serta perbaikan patah tulang.
Protein morfogenetik tulang 5 berpedan dalam beberapa jenis kanker serta memiliki peran untuk perkembangan dan juga fungsi normal terutama pada paru-paru dan hati[14].
Protein morfogenetik tulang 6 mampu menginduksi semua penanda osteogenik dalam sel induk mesenchymal[15].
Protein morfogenetik tulang 7 Memainkan peran kunci dalam diferensiasi osteoblas dan perkembangan dan perbaikan ginjal[16].
Protein morfogenetik tulang 8A perkembangan tulang dan tulang rawan yaitu osteogenesis epitel dan homeostasis tulang[17].
Protein morfogenetik tulang 8B Telah terbukti dinyatakan dalam hippocampus dari murine embrio[18].
Protein morfogenetik tulang 10 berperan dalam trabekulasi jantung embrio dan kemungkinan besar terlibat dalam trabekulasi jantung[19].
Protein morfogenetik tulang 11 berfungsi untuk mengontrol pola anterior-posterior.
Protein morfogenetik tulang 15 berfungsi untuk mencegah terjadinya apoptosis sel granula. Selain itu sebagai pengatur sensitivitas sel granula terhadap aksi dari hormon perangsang folikel[20].
Protein Morfogenetik Tulang digunakan untuk menginduksi pembentukan tulang dan tulang rawan. BMP dianggap memiliki peranan penting pada pensinyalan morfogenetik penting yang mengatur pada bagian jaringan di seluruh tubuh[21].
Fungsi penting dari sinyal BMP adalah fisiologi yang memiliki peranan yang tidak memiliki peranan dalam proses patologis. Penyakit kanker sering terjadi karena kesalahan pada sistem pensinyalan BMP conothnya seperti perkembangan kanker usus besar[22].
Tulang memiliki fungsi sebagai pelindung organ tubuh lainnya yang mengandung sel darah merah dan sel darah putih. Selain itu, tulang juga berfungsi sebagai penyimpanan mineral dan penyedia struktur bagi tubuh. Tulang sendiri memiliki berbagai bentuk dan juga ukuran serta struktur internal dan eksternal yang sangat kompleks[23].
Jaringan tulang merupakan jaringan keras yang memiliki beberapa matriks seperti bentuk sarang lebah yang membantu memberikan kekakuan pada tulang. Jaringan tulang terdiri dari beberapa jenis sel tulang. Osteoblas dan osteosit berhubungan untuk pembentukan dan mineralisasi tulang seperti osteoklas dalam resoprsi jaringan tulang[23].
Osteoblas merupakan sel lapisan yang terbentuk sebagai lapisan pelindung pada permukaan tulang. Jaringan tulang merupakan jaringan minderal yang terdiri dari dua jenis yaitu tulang kortikal dan tulang kanselus. Jenis tulang lainnya yaitu[23] :
Tulang rawan terdiri dari beberapa sel khusus yang disebut dengan kondrosit. Kondrosit menghasilkan matriks ekstraseluler kolagen dengan jumlah besar, substansi dasar yang memiliki serat proteoglikan dan elastin. Cartilabe diklasifikasikan tiga jenis yaitu tulang rawan elastis , tulang rawan hialin dan fibrocartilage[24].
Tulang rawan tidak mengandung pembuluh darah (avaskular) atau saraf (aneural). Untuk nutrisi di suplai ke kondrosit melalui difusi. Kompresi tulang rawan artikular mengandung aliran cairan yang berfungsi membantu digsui nutrisi ke kondrosit[24].
BMP dapat berinteraksi dengan reseptor yang spesifik pada bagian permukaan sel yang disebut dengan reseptor protein morfogenetik tulang (BMPR). Hasil dari sinyal BMPR ini adalah beberapa jenis protein SMAD dengan jalur pensinyalan antara BMP, BMPR, dan SMAD. Jenis protein ini sangat penting untuk perkembangan jantung, sistem saraf pusat, dan tulang rawan untuk perkembangan tulang pasca kelahiran[25].
Protein SMAD memiliki peranan penting selama perkembangan embiro pada awal embrio dan terbentuknya kerangka awal pada janin. Pada penggunaan pensinyalan BMP bila terdapat gangguan akan mempengaruhi perkembangan embrio[25].
BMP4 berperan penting untuk neurulasi dan perkembangan lempeng saraf dan pemberian sinyal ektoderm sel menajdi sel kulit. Selain itu, untuk sekresi BMP pada bagian sumsum tulang belakang yang sedang berkembang berfungsi untuk membantu sebagai penentu interneuron sensorik dorsal[25].
BMP 2 merupakan salah satu faktor untuk pertumbuhan osteoinduktif yang telah disetujui oleh FDA yang digunakan sebagai pengganti cangkok tulang. Efek samping seperti peradangan pasca operasi, pembentukan tulang ektopik, resorpsi tulang, dan adiogenesis tidak sesuai. Efek samping yang sangat membahayakan dan dapat mengancam jiwa adalah pembengkakan tulang belakang leher[26].
Protein Morfogenetik Tulang pada bagian permukaan sel mesenkim dan setelah pengikatan BMP 2 ke bagian reseptor BMP tipe II[27]. Reseptor tipe II mengaktifkan tipe I yang dapat mengalami autofosforilasi. Resptor BMP tipe I yang diaktifkan dapat memfosforilasi protein efektor intraseluler[28].
Obat dari protein morfogenetik tulang ini juga dapat menghasilkan terbentuknya tulang di tempat implantasi. Obat ini dapat menyebabkan sel mesenkim berdiferensiasi menjadi tulang rawan dan pembentukan tulang. Implantasi pada protein morfogenetik tulang pada bagian tulang trabekuler menghasilkan resorpsi tulang yang di kelilingi ole implan[29].
BMP 2 terbukti cepat merangsang aktivitas biomarker yang ada di dalam sel tulang manusia yang telah di isolasi dari mandibula dewasa. Obat ini memiliki penyerapan yang aktif di tempat implantasi tanpa adanya deteksi di dalam serum. Rata-rata waktu tinggal pada tempat implantasi adalah 4-8 hari. Tingkat puncak obat ini bersirkulasi dan diamati dalam waktu 6 jam setelah implantasi[29].
Rute eliminasi sebagai protein morfogenetik tulang pada manusia dengan BMP 2 di diharapkan menjalani jalur dengan degradasi protein nonspesifik yang memiliki BMP 2 endogen[29].
Protein Morfogenetik Tulang tersedia dalam bentuk bubuk laruta yang hanya bisa di dapat dari resep dokter. Beberapa conoth obat Protein Morfogenetik Tulang, diantara adalah[3]:
Obat ini digunakan untuk mengobati patah tulang tibia akut pada orang dewasa. Dibotermin alfa merupakan obat tambahan sebagai perawatan standar dengan menggunakan pengurangan fraktur. Obat ini juga diindikasikan untuk fusi tulang belakang lumbal dengan tingkat tunggal sebagai pengganti cangkok tulang autogenous pada orang dewasa dengan penyakit cakram degeneratif. Penyakit ini dijalani dengan pengobatan non oepratif selam 6 bulan[29].
Eptotermin alfa merupakan protein morfognenetik tulang 7 yang berfungsi membantu terbentuknya jaringan tulang baru. Obat ini juga di indikasikan untuk mengobati pasien dengan spondylolisthesis dan fraktur tibialis.
Obat Protein Morfogenetik Tulang sebagai faktor pengatur pertumbuhan tulang yang dapat mentransformasi protein. Obat ini dapat disintetis sebagai molekul prekursor besar yang dibelah oleh enzim proteolitik.
Efek samping yang tidak diinginkan bisa saja terjadi termasuk Protein Morfogenetik Tulang. Berikut ini efek samping umum dari Protein Morfogenetik Tulang[31,32, ]:
Penggunaan Protein morfogenetik tulang (rhBMP) tidak dianjurkan untuk di konsumsi terlalu sering. Obat ini digunakan pada beberapa jenis fusi tulang belakang leher anterior, contohnya seperti disektomi dan fusi serviks anterior[33].
Terapi dengan penggunaan Protein morfogenetik tulang (rhBMP) dapat menyebabkan pembengkakan pada jaringan lunak. Dan pada akhirnya, dapat menyebabkan komplikasi yang dapat mengancam jiwa karena kesulitan menelan pada tekanan di bagian saluran pernapasan[33].
Pada BMP 2 yang merupakan sitokin osteoinduktif kuat sebagai pengganti cangkok tulang dapat meimbulkan efek samping yang sangat mengkhawatirkan. Faktanya, FDA telah mengeluarkan peringatan akan efek samping dengan komplikasi yang dapat mengancam jiwa. Efek yang sangat merugikan termasuk area kontroversiail seperti tumorigenesis[26].
Efek yang merugikan ini ilmuwan dan para klinis akan membantu menentukan penggunaan BMP terutama pada BMP 2 yang paling tepat dan aman untuk penggunaannya[26].
1) Asanbaeva A, Masuda K, Thonar EJ, Klisch SM, Sah RL. digitalcommons.calpoly.edu. "Cartilage growth and remodeling: modulation of balance between proteoglycan and collagen network in vitro with beta-aminopropionitrile". 2008.
2) Anonim. Drugs.com. Bone morphogenetic proteins. 2021.
3) Anonim. Drugbank.com. Bone morphogenetic protein. 2021.
4) Andrews, Madeline. .ncbi.nlm.nih.gov. "BMPs direct sensory interneuron identity in the developing spinal cord using signal- specific not morphogenic activities". 2017.
5) Yuji, Yoshiko. dev.biologists.org. "Early formation of the Mullerian duct is regulated by sequential actions of BMP/Pax2 and FGF/Lim1 signaling". 2016.
6) Mariana, et al. ncbi.nlm.nih.gov. "Genomic integration of Wnt/β-catenin and BMP/Smad1 signaling coordinates foregut and hindgut transcriptional programs". 2017.
7) Katherine, et al. ncbi.nlm.nih.gov. "Villification in the mouse: Bmp signals control intestinal villus patterning. 2016.
8) Vidhya, et al. dev.biologists.org. "Notch-Wnt-Bmp crosstalk regulates radial patterning in the mouse cochlea in a spatiotemporal manner". 2016.
9) Anonim. ncbi.nlm.nih.gov. Entrez Gene: BMP1 bone morphogenetic protein 1". 2021.
10) Chen D, Zhao M, Mundy GR. tandfonline.com. Bone morphogenetic proteins. 2004.
11) Marie PJ, Debiais F, Haÿ E. hh.um.es. "Regulation of human cranial osteoblast phenotype by FGF-2, FGFR-2 and BMP-2 signaling".2002.
12) Jin W, Takagi T, Kanesashi SN, Kurahashi T, Nomura T, Harada J, Ishii S. Cell.com . "Schnurri-2 controls BMP-dependent adipogenesis via interaction with Smad proteins". 2006.
13) Blázquez-Medela AM, Jumabay M, Boström KI. ncbi.nlm.nih.gov. Beyond the bone: Bone morphogenetic protein signaling in adipose tissue. 2019.
14) Anonim. Ncbi.nlm.nih.gov. Bone morphogenetic protein 5. 2021.
15) Anonim. Ncbi.nlm.nih.gov. Bone morphogenetic protein 6. 2021.
16) Chen D, Zhao M, Mundy GR. Tandfonline.com. Bone morphogenetic proteins". Growth Factors. 2004.
17) Anonim. Ncbi.nlm.nih.gov. bone morphogenetic protein 8a. 2021.
18) Anonim. Ncbi.nlm.nih.gov. Bone morphogenetic protein 8b. 2021.
19) Neuhaus H, Rosen V, Thies RS. Neuhaus H, Rosen V, Thies RS. sciencedirect.com. Heart specific expression of mouse BMP-10 a novel member of the TGF-beta superfamily. 1999.
20) Persani L, Rossetti R, Di Pasquale E, Cacciatore C, Fabre S. Academic.oup.com. The fundamental role of bone morphogenetic protein 15 in ovarian function and its involvement in female fertility disorders. 2011.
21) Bleuming SA, He XC, Kodach LL, Hardwick JC, Koopman FA, Ten Kate FJ, van Deventer SJ, Hommes DW, Peppelenbosch MP, Offerhaus GJ, Li L, van den Brink GR. Cancerres.aacrjournals.org. Bone morphogenetic protein signaling suppresses tumorigenesis at gastric epithelial transition zones in mice. 2007.
22) Kodach LL, Wiercinska E, de Miranda NF, Bleuming SA, Musler AR, Peppelenbosch MP, Dekker E, van den Brink GR, van Noesel CJ, Morreau H, Hommes DW, Ten Dijke P, Offerhaus GJ, Hardwick JC. Enodo.org. The bone morphogenetic protein pathway is inactivated in the majority of sporadic colorectal cancers. 2008.
23) Steele, D. Gentry; Claud A. Bramblett. Archive.org. The Anatomy and Biology of the Human Skeleton. 1988.
24) Asanbaeva A, Masuda K, Thonar EJ, Klisch SM, Sah RL. .Oarsijournal.com. Cartilage growth and remodeling: modulation of balance between proteoglycan and collagen network in vitro with beta-aminopropionitrile. 2008.
25) Andrews, Madeline. ncbi.nlm.nih.gov. BMPs direct sensory interneuron identity in the developing spinal cord using signal- specific not morphogenic activities. 2017.
26) Aaron W. James , MD, Gregory LaChaud , BS, Jia Shen , PhD, Greg Asatrian , BS, Vi Nguyen , BS, Xinli Zhang , MD, PhD, Kang Ting , DMD, DMedSci, and Chia Soo , MD, FACS. Ncbi.nlm.nih.gov. A Review of the Clinical Side Effects of Bone Morphogenetic Protein-2. 2016.
27) Ghodadra N, Singh K. Pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Recombinant human bone morphogenetic protein-2 in the treatment of bone fractures. Biologics. 2008.
28) Lissenberg-Thunnissen SN, de Gorter DJ, Sier CF, Schipper IB. Pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Use and efficacy of bone morphogenetic proteins in fracture healing. Int Orthop. 2011.
29) EMA Label. ema.europa.eu. InductOs Summary of Product Characteristics
30) Takiguchi T, Kobayashi M, Suzuki R, Yamaguchi A, Isatsu K, Nishihara T, Nagumo M, Hasegawa K. Pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Recombinant human bone morphogenetic protein-2 stimulates osteoblast differentiation and suppresses matrix metalloproteinase-1 production in human bone cells isolated from mandibulae. J Periodontal Res. 1998.
31) Anonim. researchgate.net. A Review of the Clinical Side Effects of Bone Morphogenetic Protein-2. 2016.
32) Mutations in BMP4 are associated with subepithelial, microform, and overt cleft lip Suzuki S, et al. American Journal of Human Genetics. 2009.
33) North American Spine Society, Choosingwisely.org. Five Things Physicians and Patients Should Question, Choosing Wisely: an initiative of the ABIM Foundation, North American Spine Society, retrieved 25 March 2013.