Tinjauan Medis : dr. Maria Arlene, Sp.Ak
Penghambat jalur landak adalah molekul yang dapat menghambat jalur landak, dimana jalur ini memegang peran penting dalah pertumbuhan sel dan diferensiasi pada perkembangan embrio. Aktivasi berlebihan jalur
Karsinoma sel basal (BCC) merupakan penyakit kanker kulit yang umum. Penyakit ini terjadi di saat sel tumbuh tanpa kendali atau tidak teratur. Karsinoma sel basal (BCC) akan dimulai pada epidermis, yaitu lapisan atas pada kulit. Disini sel kanker akan membentuk tumor. Karsinoma sel basal (BCC) tumbuh dengan lambat dan jarang menyebar[1].
Yang dapat meningkatkan risiko karsinoma sel basal yaitu sinar ultraviolet dibawah sinar matahari atau tanning bed, kulit yang putih, usia di atas 40 tahun, pernah menderita kanker kulit sebelumnya, dan sering terjadi dengan laki-laki[1].
Daftar isi
Dalam pertumbuhan dan diferensiasi sel dalam embrio yang sedang mengalami perkembangan, jalur landak memaikan peran pentingnya. Pada jaringan orang dewasa, biasanya jalur landak ini dibungkam. Jalur landak dapat diaktifkan dalam merangsang terhadap perbaikan jaringan atau proliferasi sel di dalam kehidupan pascembrionik[2].
Aktivasi yang tidak normal dapat menyebabkan jenis kanker, termasuk kersinoma sel basal. Jalur pensinyalan landak akan ditarget oleh penghambat jalur landak, dengan membuat aktivitas reseptor permukaan sel Hedgehog-ligan menjadi terblokir. Penghambat jalur landak digunakan dalam pengobatan terhadap karsinoma sel basal yang sudah menyebar ke bagian tubuh lainnya[2].
Jalur pensinyalan landak kanonik akan diaktifkan di dalam sel normal, dengan pengikatan terhadap ligan landak ke protein reseptor yang ditambal homolog 1 (PTCH1). Efek penghambatan PTCH1 pada Smoothened protein (SMO), akan dikurnagi dengan pengikatan ligan[3].
Selain jalur pensinyalan kanonik, juuga telah teridentifikasi pensinyalan landak nonkanonik. Dapat mengakibatkan tumorigenesis, melalui reaktivasi tidak pantas dari landak jalur sinyal, dan dijelaskan dalam sindrom karsinoma sel basal nevus (BCCNS), yang dikenal juga dengan sindrom Gorlin[3].
Penghambat jalur landak
Leukemia myeloid akut (LMA) merupakan sejenis kanker darah, yang dimulai dari sumsum tulang bagian dalam tulang yang lunak. Dari sel yang berubah menjadi sel darah putih, penyakit ini dimulai, juga bisa dimulai melalui sel pembentuk darah lainnya[8].
Pertumbuhan sel sumsum tulang tidak seperti seharusnya, dengan jenis leukemia akut seperti AML. Belum matangnya sel ini, akan menumpuk pada tubuh yang disebut ledakan. Nama lain untuk leukemia myeloid akut antara lain Leukemia mielositik akut, Leukemia granulositik akut, Leukemia non-limfositik akut dan Leukemia myelogenous akut[8].
Dengan gejala seperti flu, penaki ini timbul, yaitu dengan demam, kelelahan, sakit kepala, penurunan berat badan, nafsu makan yang hilang, memar juga pendarahan tidak biasa, gusi bengkak, limfa bengkak, lebih banyak infeksi dari biasanya, serta bintik merah kecil di kulit[8].
Karsinoma sel basal (BCC) merupakan penyakit kanker kulit yang umum. Penyakit ini terjadi di saat sel tumbuh tanpa kendali atau tidak teratur. Karsinoma sel basal (BCC) akan dimulai pada epidermis, yaitu lapisan atas pada kulit[1].
Karsinoma sel basal memiliki tanda-tanda seperti benjolan yang berkilau, pucat atau merah muda, bersisik dengan bercak merah, dan luka yang terbuka dengan mengeluarkan darah dan tidak kunjung sembuh. Karsinoma sel basal akan timbul di kulit yang terkena sinar matahari. Juga sering terjadi tumor di kepala, telinga, hidung, dan leher[1].
Karsinoma sel basal (BCC) dapat di obati dengan pembedahan, dan pembedahan ini merupakan pengobatan umum yang sering dilakukan. Lalu dengan menggunakan obat kulit, obat ini akan membantu dalam menghilangkan kanker. Selanjutnya dengan radiasi, melalui radiasi ini menggunakan sinar-X khusus untuk membunuh sel kanker.
Jalur pensinyalan landak akan ditarget oleh penghambat jalur landak, dengan membuat aktivitas reseptor permukaan sel Hedgehog-ligan menjadi terblokir[2].
Di dalam embriogenesis, jalur landak akan mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel. Pada jaringan orang dewasa, jalur ini tidak aktif. Yang terlibat dalam jalur SHH adalah PTCH1 sebagai gen penekan tumor. Dan SMO sebagai reseptor transmembran berpasangan G-protein akan terlibat di dalam transduksi sinyal jalur SHH[3].
Regulasi naik dan aktivasi jalur pensinyalan SHH yang abnormal, disebabkan karena PTCH1 dan mutasi pada gen yang dihaluskan (SMO)[3].
Gen PTCH1 akan menghasilkan protein patched homolog 1 (Patched) dan akan berfungsi sebagai reseptor transmembran, yang apabila di aktifkan akan menekan migrasi reseptor SMO ke membran sel. Patched yang berikatan dengan ligan SHH, di dalam membran sel reseptor SMO akan dilepaskan, lalu akan terjadi aktivasi proliferasi sel[3].
Mutasi pada jalur Landak dapat menyebabkan proliferasi sel basal di dalam karsinoma sel basal dengan tidak terbatas, dan jalur ini akan lebih relevan dalam kasus karsinoma sel basal. Aktivasi jalur bebas ligan oleh SMO akan terlibat dalam tumorigenesis[3].
SMO akan dihambat secara kompetitif dengan obat vismodegib sebagai penghambat jalur Landak selektif. Faktor transkripsi GLI1 dan GLI2 dalam hasil penghambatan SMO tetap tidak aktif. Hal ini mencegah ekspresi gen perantara tumor dalam jalur Landak[3].
Terhadap sindrom karsinoma sel basal nevoid, trichoepitheliomas, karsinoma sel skuamosa esofagus, karsinoma sel transisional kandung kemih, dan holoprosencephaly, mutasi pada PTCH1 ini memiliki korelasi. Tumor sistem saraf yang terkait dengan mutasi jalur landak adalah medulloblastoma[3].
Obat vismodegib ini mempunyai kisaran 32% ketersediaan hayati dan waktu puncak nya kisaran 2,4 hari. Obat ini diserap dengan volume distribusi yaitu antara 16 dan 26,6 liter yang terikat dengan protein ke serum albumin dan asam alfa glikoprotein (AAG)[3].
Metabolisme vismodegib melalui oksidasi, glukuronidasi, dan pembelahan cincin, yang merupakan substrat kecil untuk CYP2C9 dan CYP3A4. Pengeluaran obat ini dengan dosis tunggal kira-kira 12 hari yaitu melalui feses kisaran 82% dan melalui urin kira-kira 4%[3].
Penghambat jalur landak tersedia dalam bentuk tablet dan kapsul. Jenis obat ini hanya bisa didapatkan dengan resep dokter. Contoh penghambat jalur landak dengan resep dokter termasuk[2]:
Penghambat jalur landak yaitu vismodegib dan sonidegib adalah terobosan terapeutik untuk pasien yang mengalami karsinoma sel basal lanjut[3].
Vismodegib telah disetujui pada 2012 sebagai agen farmakologis pertama yang disetujui FDA dalam menargetkan jalur pensinyalan landak, yaitu jalur yang terlibat dalam banyak karsinoma sel basal. Obat ini digunakan untuk dalam mengobati karsinoma sel basal yang telah menyebar ke bagian tubuh lainnya[4,6].
Sonidegib sebagai penghambat jalur pensinyalan Landak yang dikembangkan sebagai agen antikanker oleh Novartis. Obat ini telah mendapatkan persetujuan oleh FDA dalam mengobati karsinoma sel basal pada tahun 2015[7].
Sebagai PF-04449913 glasdegib juga dikenal dan berfungsi sebagai penghambat pensinyalan landak molekul kecil di bawah kelompok benzimidazol. Karena mewakili kelas inhibitor dengan berat molekul rendah, benzimidazol menarik minat besar, juga dalam aktivitas penghambatan yang kuat, serta dalam kekurangan fungsi yang tidak stabil[9].
Kelompok senyawa ini memiliki lipofilisitas yang tinggi, sehingga dapat membawa minat untuk modifikasi lebih lanjut. Dalam mengembangkan glasdegib, keberadaan p-cyano ureas menunjukkan sifat fisikokimia dan farmakokinetik yang baik. Obat ini telah mendapatkan persetujuan oleh FDA pada tahun 2018 dalam mengobati Leukemia Myeloid Akut, dan obat ini dikembangkan oleh Pfizer Inc[9].
Penghambat jalur landak dapat menyebabkan beberapa efek samping yang tidak di inginkan. Beberapa efek samping umum dari penghambat jalur landak termasuk[4,5]:
Jangan gunakan obat ini pada kehamilan, karena dapat menyebabkan janin terlahir dengan cacat lahir yang parah bahkan hingga dapat berakibat fatal. Pastikan untuk menggunakan alat kontrasepsi yang efektif untuk mencegah terjadinya kehamilan selama menggunakan vismodegib. Juga tidak boleh menyusui saat menggunakan obat ini, juga selama 7 bulan setelah pemakaian terakhir[4].
Dilarang untuk mendonorkan darah saat menggunakan vismodegib, bahkan selama 7 bulan setelah perawatan terakhir. Juga tidak boleh menyumbangkan sperma atau air mani saat menggunakan obat ini, bahkan 3 bulan setelah perawatan yang terakhir[4].
Sonidegib bisa membuat keadaan yang menyebabkan jaringan otot rangka mengalami kerusakan, yang dapat mengakibatkan gagal ginjal. Kunjungi pelayanan kesehatan terdekat segera bila mengalami nyeri atau kelemahan pada otot yang parah, sedikit atau tidak ada buang air kecil, dan urin yang berwarna gelap[5].
Mungkin akan muncul peningkatan terhadap kadar kreatin fosfokinase dan juga azotemia. Dan beberapa pasien juuga mungkin akan mengalami gangguan elektrolit, seperti hipokalemia atau hiponatremia[6].
1) Anonim. Drugs.com. Basal Cell Carcinoma. 2021
2) Anonim. Drugs.com. Hedgehog pathway inhibitors. 2021
3) Anonim. ncbi.nlm.nih.gov. Characterization and Management of Hedgehog Pathway Inhibitor-Related Adverse Events in Patients With Advanced Basal Cell Carcinoma. 2016
4) Cerner Multum. Drugs.com. Vismodegib. 2020
5) Cerner Multum. Drugs.com. Sonidegib. 2019
6) Anonim. ncbi.nlm.nih.gov. Vismodegib. 2020
7) Anonim. Drugbank.com. Sonidegib. 2021
8) Anonim. WebMD.com. Acute Myeloid Leukemia (AML). 2020
9) Anonim. Drugbank.com. Glasdegib. 2021