Virus hepatitis C merupakan masalah kesehatan yang belum ada vaksinnya dalam melawan virus ini. Dengan farmakoterapi pun, tingkat dalam kesembuhan kurang optimal dan menyebabkan ketidakpatuhan juga penghentian dalam pengobatan[1].
Virus yang ditularkan melalui darah, sirkular dan dengan tingkat penyebaran tinggi yang positif disebut dengan virus hepatitis c (HVC)[2].
Penyakit ini dapat berakhir dengan sirosis hati dan karsinoma hepatoseluler. Dan memiliki 6 genotipe utama yang mempunyai urutan homologi variabel satu sama lainnya[2].
Daftar isi
Fungsi Penghambat NS5A
Penghambat protein 5A non-struktural NS5A merupakan agen antivirus yang digunakan dalam pengobatan virus hepatitis C (HVC)[3].
Protein 5A non-struktural dalam replikasi virus memiliki peran yang sangat penting, juga termasuk dalam pengemasan, perakitan serta interaksi kompleks dengan fungsi seluler[3].
Sehingga penghambat NS5A dapat mengobati infeksi virus dengan membuat virus yang bereplikasi mengurangi kemampuannya. Penghambat NS5A dapat digunakan dalam pengobatan genotipe virus hepatitis C tertentu juga sering bersama digunakan dengan agen antivirus lain[3].
Protein 5A non-struktural berasal dari poliprotein besar dari genom virus hepatitis C dan menjalani pemrosesan pasca terjemahan oleh protease virus nonstruktural protein 3 (NS3)[7].
Fungsi dari NS5A akan dimediasi melalui virus nonstruktural (NS) lainnya dan melalui interaksi dengan protein sel. Terdapat 2 bentuk terfosforilasi dalam NS5A yaitu p56 dan p58[7].
Pada p56 akan terfosforilasi dengan protein kinase seluler inang secara basal di pusat dan dekat ujung C, sedangkan p58 akan hiperforilasi di pusat daerah kaya serin[7].
Terdapat 3 domain yang berbeda dari NS5A secara struktural yaitu domain I, domain II dan domain III. Dalam beberapa tahap infeksi virus hepatitis c, fleksibilitas konformasi dari NS5A memainkan peran pentingnya[7].
Selama replikasi NKT dan lokalisasi subseluler, NS5A adalah komponen yang penting, yang akan menjelaskan siklus hidup NKT yang kurang dipahami. Juga telah terbukti dalam memodulasi aktivitas polimerase dari NS5B, RNA polimerase yang bergantung pada RNA (RdRp)[7].
Karena kemampuannya untuk mengikat 3’UTR untaian RNA virus hepatitis C plus dan minus, NS5A merupakan protein pengikat RNA. Sebagai mediator utama dalam mengatur fungsi juga dalam aktivitas sel inang setelah infeksi virus hepatitis C[7].
Sehingga NS5A dipelajari secara ekstensif untuk virus hepatitis C karena kemampuannya dalam mengatur respon pada interferon dari sel inang[7].
Karena efek fungsionalnya yang penting di dalam regulasi replikasi, perakitan, dan pengeluaran virus, NS5A dalam intervensi terapi antivirus, dianggap sebagai target obat potensial[7].
Penyakit yang Diatasi dengan Penghambat NS5A
Adapun penyakit yang dapat diatasi dengan penghambat NS5A, yaitu[3]:
- Hepatitis C
Hepatitis C dapat menyebabkan kerusakan yang serius pada hati. Pada awalnya virus hepatitis C ini diisolasi melalui serum seseorang dengan hepatitis non-A dan non-B[2].
Penyakit virus hepatitis C merupakan penyakit yang paling umum dari penyakit hati kronis yang berakhir pada sirosis hati dan karsinoma hepatoseluler. Penyakit ini merupakan penyakit dengan masalah kesehatan yang global, penyebab utama kematian dan morbiditas[2].
Pada sebagian orang terinfeksi virus hepatitis C ini, memiliki sirosis dan karsinoma hepatoseluler[2].
Cara Kerja Penghambat NS5A
Penghambat NS5A dapat mengobati infeksi virus dengan membuat virus yang bereplikasi mengurangi kemampuannya.
Melalui obat daclatasvir sebagai penghambat protein non-struktural 5A (NS5A), komponen penting dari kompleks replikasi virus hepatitis C (HCV). Bekerja dengan mengikat N-terminus dalam Domain 1 HCV, sehingga akan membuat replikasi RNA virus dan perakitan virion menjadi terhambat[6].
Obat ini diserap dengan mudah melalui saluran gastrointestinal. Dengan penurunan konsentrasi plasma dan paparan makanan berlemak tinggi. Ketersediaan hayatinya kisaran 67% dengan plasma puncak antara 1-2 jam[6].
Mekanisme kerja yang pasti dari penghambat NS5A tidak diketahui. Bukti telah menunjukan bahwa penghambat NS5A memiliki banyak efek, yang berkontribusi pada potensi[1].
Adapun salah satu mekanisme yang diduga yaitu penghambatan pada hiperfosforilasi. Dalam memproduksi virus, fosforilasi dari NS5A akan diperlukan, namun perannya masih belum jelas, dan yang dihasilkan menunjukkan bahwa mengurangi hyperphosphorylation mungkin baik meningkatkan atau mengurangi replikasi[1].
Contoh Obat Penghambat NS5A
Penghambat NS5A tersedia dalam bentuk tablet, jenis obat ini sudah dihentikan peredarannya. contoh penghambat NS5A yang dihentikan[3]:
- Daclatasvir
Daclatasvir merupakan penghambat NS5A, dengan fosfoprotein yang penting dalam replikasi hepatitis C. Daclatasvir diyakini dalam menghambta virus RNA replikasi dan virion perakitan[4].
Juga dalam menghambat fosforilasi NS4A, sehingga terjadilah aktivasi kompleks replikasi dan pembentukan virus hepatitis C[4].
Apabila daclatasvir digunakan bersama dengan sofosbuvir, lalu dengan atau tanpa ribavirin, daclatasvir akan menunjukan kemanjuran tinggi dalam rejimen semua-oral pangenotypic. Dan secara umum akan ditoleransi dengan baik[4].
Dalam kombinasi dengan sofosbuvir, maka akan dapat menyebabkan bradikardia yang serius jika digunakan bersama dengan amiodarone. Harus diingat bahwa daclatasvir adalah substrat CYP3A, dikontraindikasikan dengan obat penginduksi kuat CYP3A, seperti fenitoin, karbamazepin, dan rifampisin[4].
Secara menyeluruh, daclatasvir plus sofosbuvir dengan atau tanpa ribavirin adalah pilihan penting digunakan pada pasien yang sama sekali belum pernah menggunakan pengobatan dengan infeksi HCV genotipe 1, 3, atau 4, juga pasien dengan penyakit hati lanjut, kekambuhan pasca transplantasi, dan HIV- 1 koinfeksi[4].
Efek Samping Penghambat NS5A
Penghambat NS5A dapat menyebabkan beberapa efek samping yang tidak diinginkan. Beberapa efek samping umum dari penghambat NS5A termasuk[5]:
- Kelelahan
- Sakit kepala
- Mual
- Diare
Dalam membantu untuk membersihkan infeksi sepenuhnya, konsumsi daclatasvir bersama dengan sofosbuvir dalam pengobatan penuh waktu, bahkan jika merasa lebih baik. Daclatasvir harus digunakan secara teratur dalam membantu menjaga agar jumlahnya tetap[5].
Penggunaan obat ini bersama dengan obat lainnya dapat menyebabkan efek yang tidak diinginkan. Contohnya saja tidak boleh digunakan bersama dengan obat karbamazepin, fenitoin, rifampisin, dan juga St. John’s wort[5].
Apabila daclatasvir digunakan bersamaan dengan sofosbuvir dan amiodarone, akan dapat menyebabkan risiko bradikardia meningkat. Gejalanya berupa nyeri dada, pusing, sesak napas, detak jantung lambat atau tidak teratur serta kelelahan yang tidak biasa[5].
Obat ini tidak boleh digunakan pada wanita yang sedang hamil. Karena akan dapat membahayakan bayi yang belum lahir. Juga hindarilah kehamilan saat sedang mengkonsumsi obat ini[5].