Penghambat Proteasome : Manfaat – Cara Kerja, dan Efek Samping

Multiple myeloma sering juga disebut dengan penyakit Kahler, yaitu merupakan penyakit sejenis dengan kanker darah. Pengobatan berguna untuk membuat penyebarannya menjadi melambat dan membuat gejala menjadi hilang^[1].

Dalam melawan infeksi di tubuh, jenis sel darah putih yang disebut sel plasma akan membuat antibodi. Sel-sel ini akan berkembang biak dengan cara yang salah, apabila memiliki multiple myeloma^[1].

Fungsi Penghambat Proteasome

Yang bertanggung jawab dalam mendegradasi protein endogen adalah proteasom sebagai kompleks protease. Proteasom akan mengenali protein yang akan dihancurkan karena terdapat ubiquitin yang terkonjugasi dengan protein yang ditargetkan^[2].

Dalam mengatur konsentrasi intraseluler protein tertentu, ubiquitin-proteasome akan memainkan peran pentingnya. Hal tersebut akan membuat homeostasis bertahan di dalam sel^[2].

Dalam memengaruhi beberapa kaskade pensinyalan pada sel, penghambat proteasom akan mencegah dekomposisi protein. Gangguan terhadap mekanisme homeostatis normal akan membuat kematian sel^[2].

Penghambat proteasom dapat digunakan dalam pengobatan multiple myeloma dan jenis limfoma tertentu^[2].

Dalam kelangsungan hidup sel, perbaikan DNA, dan proliferasi sel ganas, Proteasom memainkan peran pentingnya. Supaya sel dapat berkembang dengan semua langkah siklus sel, mulai dari replikasi DNA hingga mitosis, degradasi koreografik diperlukan yang berasal dari aktivator atau inhibitor cyclin dependent kinase (CDK)^[7].

Penghambat proteasom dengan efek samping yang terbatas, dapat ditoleransi dengan baik di klinik. Penghambat proteasom efektif dalam keganasan hematologi termasuk multiple myeloma dan limfoma sel mantel, dengan membuat kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) dan kelangsungan hidup keseluruhan (OS) meningkat^[7].

Multiple myeloma merupakan target ideal untuk penghambat proteasom, dikarenakan produksi IgG dalam jumlah besar dalam sel plasma. Akan menghasilkan jendela terapeutik yang menguntungkan untuk penghambat proteasom dengan perputaran protein tinggi dalam sel myeloma^[7].

Penyakit yang Diatasi dengan Penghambat Proteasome

Adapun penyakit yang diatasi dengan penghambat proteasome, meliputi^[2]:

• Limfoma
• Limfoma Sel Mantel
• Mieloma multipel

Limfoma merupakan kenker yang dimulai pada sel-sel yang melawan infeksi pada sistem kekebalan, dan disebut dengan limfosit. Limfosit terdapat di kelenjar getah bening, limpa, timus, sumsum tulang dan bagian lainnya. Limfosit akan tumbuh dan berubah di luar kendali ketika menderita limfoma^[11].

Limfoma Sel Mantel merupakan kanker sel darah putih yang membantu tubuh melawan infeksi. Pada kelenjar getah bening, sel kanker ini akan mulai terbentuk^[12].

Dengan masuk ke dalam darah atau saluran pada getah bening dan menyebar ke kelenjar getah bening lainnya, juga ke sumsum tulang, saluran pencernaan, limpa dan juga pada hati^[12].

Dalam melawan infeksi di tubuh, jenis sel darah putih yang disebut sel plasma akan membuat antibodi. Sel-sel ini akan berkembang biak dengan cara yang salah, apabila memiliki mieloma multipel^[1].

Mieloma multipel merupakan penyakit sejenis dengan kanker darah. Apabila penyakit ini memburuk, pada sumsum akan keluar sel plasma dan akan meyebar, hal ini akan membuat banyak kerusakan pada organ^[1].

Cara Kerja Penghambat Proteasome

Dalam memengaruhi beberapa kaskade pensinyalan pada sel, penghambat proteasom akan mencegah dekomposisi protein. Gangguan terhadap mekanisme homeostatis normal akan membuat kematian sel^[2].

Melalui ixazomib sebagai penghambat proteasome bekerja dengan mengikat dan menghambat secara reversibel aktivitas mirip kimotripsin dari subunit beta 5 dari proteasome 20S ke aktivasi kaskade pensinyalan, apoptosis sel tumor dan penghentian siklus sel^[3].

Penyerapan obat ini dengan bioavailabilitas kisaran 58%. Dan melalui makanan yang berlemak tinggi akan dapat menurunkan kecepatan juga tingkat penyerapan dengan plasma puncak kisaran 1 jam^[3].

Ixazomib berdistribusi melalui pengikatan protein plasma kira-kira 99%. Dihati obat ini bermetabolisme oleh enzim CYP dan protein non-CYP. Pengeluarannya melalui urin kisaran 62% dan melalui feses kira-kira 22% dengan paruh waktu kisaran 9,5 hari^[3].

Contoh Obat Penghambat Proteasome

Penghambat proteasome tersedia dalam bentuk kapsul dan bubuk untuk injeksi juga intravena. Jenis obat ini hanya bisa didapatkan dengan resep dokter.

Contoh penghambat proteasome dengan resep dokter termasuk^[2]:

• Bortezomib
• Ixazomib
• Carfilzomib

Bortezomib sebagai penghambat proteasome juga agen antineoplastik digunakan dalam mengobati mieloma multipel refraktori dan limfoma tertentu. Secara klinis obat ini berkaitan dengan tingkat rendah peningkatan enzim serum dalam pengobatan dan kasus langka cedera hati akut^[8].

Ixazomib sebagai penghambat proteasome molekul kecil digunakan dalam kombinasi dengan agen antineoplastik lain untuk pengobatan mieloma multipel refraktori^[9].

Carfilzomib sebagai penghambat proteasome juga agen antineoplastik berguna untuk mengobati multiple myeloma refrakter. Secara klinis obat ini berkaitan dengan tingkat rendah peningkatan enzim serum dalam pengobatan dan kasus langka cedera hati akut, serta di antaranya berakibat fatal^[10].

Efek Samping Penghambat Proteasome

Penghambat proteasome dapat menyebabkan beberapa efek samping yang tidak di inginkan. Beberapa efek samping umum dari penghambat proteasome termasuk^[4,5,6]:

• Mati rasa atau perasaan geli
• Kehilangan nafsu makan
• Mual
• Muntah
• Diare
• Sembelit
• Demam
• Menggigil
• Gejala pilek atau flu
• Ruam
• Merasa lelah
• Masalah saraf
• Bengkak di tangan atau kaki
• Trombosit darah rendah
• Sakit punggung
• Memar
• Kulit pucat atau tanda-tanda lain dari jumlah sel darah rendah
• Sesak napas
• Kalium rendah
• Sakit tenggorokan
• Otot tegang
• Sakit kepala
• Sulit tidur

Infeksi virus yang serius pada otak yang akan menyebabkan kecacatan bahkan dapat berakibat fatal, bortezomib dapat menyebabkan infeksi ini. Hubungi dokter segera jika mengalami sakit kepala yang parah, telinga berdengung, masalah pada penglihatan, kelemahan, kebingungan, masalah dalam berpikir atau kejang^[4].

Pembekuan darah dapat terjadi bahkan dapat mengancam jiwa pada pembuluh darah kecil di dalam organ, pembekuan darah ini dapat disebabkan oleh ixazomib. Segera pergi ke pelayanan kesehatan jika mengalami demam, kelelahan, buang air kecil berkurang, memar, atau mimisan^[5].

Carfilzomib dapat memengaruhi jantung atau paru-paru, jika mengalami nyeri pada dada, detak jantung yang berdebar kencang, juga sesak napas, pembengkakan pada tangan atau kaki, serasa ingin pingsan, mengi, batuk dengan lendir berbusa, atau bibir berwarna biru juga pada kulit, Hubungi segera dokter atau kunjungi pelayanan kesehatan tyerdekat^[6].

Apabila sedang hamil atau pasangan sedang hamil, tidak boleh menggunakan ixazomib dengan lenalidomide. Karena telah diketahui bahwa lenalidomide dapat menyebabkan cacat lahir yang parah bahkan sampai dapat menyebabkan kematian pada bayi jika ayah atau ibunya menggunakan ixazomib pada saat pembuahan atau selama kehamilan^[5].