Tinjauan Medis : dr. Maria Arlene, Sp.Ak
Denosumab adalah obat yang digunakan pada kondisi osteoporosis. Indikasi obat ini dapat pada wanita yang telah mengalami menopause, pada orang yang tidak merespon pada obat-obatan osteoporosis lainnya,... pada osteoporosis yang diakibatkan obat-obatan kortikosteroid, dan pada penderita kanker yang mengonsumsi obat-obatan yang dapat memberikan efek samping osteoporosis. Obat ini merupakan golongan obat keras dan tidak dijual bebas, sehingga penggunaannya harus berdasarkan instruksi dan resep dokter. Jika dokter meresepkan obat ini pada Anda, jangan merekomendasikan obat ini kepada orang lain yang mungkin memiliki gejala yang sama dengan Anda. Selalu informasikan kepada dokter jika Anda memiliki alergi obat, sedang dalam kondisi hamil atau menyusui, riwayat penyakit dan konsumsi obat apa saja yang Anda miliki. Read more
Denosumab adalah obat biologis berupa antibodi monoklonal Immunoglobulin G2, antibodi buatan hasil produksi salah satu jenis sel imun yang mengandung molekul antibodi yang identik. Antibodi ini secara spesifik dibuat untuk merusak satu sel tertentu yang sudah ditargetkan dalam tubuh manusia.[1,2]
Daftar isi
Apa Itu Denosumab?
Denosumab berfungsi untuk mencegah terjadinya kerusakan tulang, yaitu kondisi tulang menjadi tipis, lemah, dan rapuh atau yang biasa dikenal dengan osteoporosis, serta retak atau patah tulang. Denosumab khusus diberikan kepada wanita pasca menopause yang mengalami osteoporosis[1,2,5].
Obat ini telah disetujui oleh US Food and Drug Administration (FDA) untuk pencegahan Skeletal Related Events (SREs) pada pasien dengan metastasis tulang yang berasal dari solid tumor.[11]
Berikut ini info mengenai denosumab, mulai dari indikasi hingga peringatannya:[1,2,5,6]
| Indikasi | – Wanita pasca menopause yang memiliki risiko tinggi mengalami keretakan tulang, pasien yang intoleransi terhadap pengobatan dengan biofosfonat, dan pasien yang sebelumnya mengalami kegagalan saat menjalani terapi pengobatan. – Pria dengan osteoporosis dengan risiko tinggi patah tulang. – Pria dan wanita dengan risiko tinggi patah tulang – Pria dengan risiko tinggi patah tulang yang menjalani terapi antihormon atau Androgen Deprivation Therapy (ADT) untuk pengobatan kanker prostat nonmetastatic. – Wanita dengan risiko tinggi patah tulang yang menjalani pengobatan kanker payudara dengan aromatase inhibitor. |
| Kategori | Injeksi penguat tulang |
| Konsumsi | Diberikan dengan injeksi pada subkutan |
| Kelas | Agents affecting bone metabolism |
| Bentuk | Cairan, sediaan 60 miligram/1 mililiter pada jarum suntik sekali pakai (disposable) |
| Kontraindikasi | – Memiliki kadar kalsium yang rendah dalam darah (hypocalcemia) – Pasien yang sedang dalam keadaan hamil – Hipersensitifitas terhadap denosumab |
| Peringatan | – Penggunaan obat denosumab bersamaan dengan obat yang memiliki kandungan yang sama lainnya. – Pasien yang memiliki kemungkinan untuk hamil dan berencana untuk hamil disarankan untuk tidak mengonsumsi obat ini. Berdasarkan penelitian pada hewan, pemberian denosumab dapat membahayakan janin. – Pasien yang memiliki riwayat hypocalcemia harus diperiksa lagi sebelum menerima obat denosumab karena bisa memperparah kondisi tubuh, terutama pada pasien dengan gagal ginjal. – Penggunaan obat ini dapat menyebabkan penekanan pada pergantian tulang (suppression bone turnover). Jika ada oversupresi, harap hubungi dokter. – Pasien yang ingin melakukan perawatan gigi terutama pencabutan atau operasi gigi harus memberitahu dokter gigi terkait waktu terakhir penggunaan denosumab. |
| Kategori Obat Pada Kehamilan & Menyusui | – Penggunaan denosumab berbahaya bagi ibu hamil karena bisa membahayakan janin. – Denosumab mungkin dapat memperlambat produksi ASI sehingga tidak dianjurkan untuk mengonsumsi obat ini. – Pada wanita yang secara reproduksi aktif, disarankan untuk menggunakan alat kontrasepsi yang efektif selama pengobatan, minimal sampai 5 bulan setelah pengobatan terakhir dengan denosumab. |
| Durasi Pengobatan | Setiap 6 bulan sekali |
Manfaat Denosumab
Denosumab digunakan sebagai penghambat osteoporosis pada wanita pasca menopause yang memiliki risiko tinggi mengalami keretakan tulang.
Obat ini bukan merupakan pilihan pertama pengobatan pada pasien osteoporosis, namun pilihan alternatif untuk pasien yang intoleransi terhadap pengobatan dengan biofosfonat, dan pasien yang sebelumnya mengalami kegagalan saat menjalani terapi pengobatan.[1,5]
Pada wanita pasca menopause dengan osteoporosis, denosumab menghambat terjadinya dua jenis osteoporosis, yaitu vertebral dan nonvertebral, serta keretakan tulang panggul.[5]
Obat ini juga digunakan sebagai pengobatan untuk:[2,6]
- Meningkatkan masa tulang pada pria dengan osteoporosis dengan risiko tinggi patah tulang.
- Pengobatan glukokortikoid yang disebabkan osteoporosis pada pria dan wanita dengan risiko tinggi patah tulang.
- Pengobatan untuk meningkatkan masa tulang pada pria dengan risiko tinggi patah tulang yang menjalani terapi antihormon atau Androgen Deprivation Therapy (ADT).
- Untuk pengobatan kanker prostat nonmetastatic.
- Pengobatan untuk meningkatkan masa tulang pada wanita dengan risiko tinggi patah tulang yang menjalani pengobatan kanker payudara dengan aromatase inhibitor.
Dosis Denosumab
Berikut adalah tabel dosis secara umum untuk pasien yang telah terindikasi untuk melakukan pengobatan dengan denosumab.[1,2,3,4,5]
Tabel 1: Rekomendasi dosis, pengobatan, dan durasi pengobatan menggunakan Denosumab.[2]
| Populasi | Dosis | Keterangan |
| – Wanita pasca menopause yang memiliki risiko tinggi mengalami keretakan tulang, -pasien yang intoleransi terhadap pengobatan dengan biofosfonat. – Pasien yang sebelumnya mengalami kegagalan saat menjalani terapi pengobatan.[1,5] – Pria dengan osteoporosis dengan risiko tinggi patah tulang.[2] – Pria dan wanita dengan risiko tinggi patah tulang.[2] – Pria dengan risiko tinggi patah tulang yang menjalani terapi antihormon atau Androgen Deprivation Therapy (ADT) untuk pengobatan kanker prostat nonmetastatic.[2] – Wanita dengan risiko tinggi patah tulang yang menjalani pengobatan kanker payudara dengan aromatase inhibitor.[2,6] | 60 miligram denosumab diberikan setiap 6 bulan sekali + kalsium 1000 miligram setiap hari dan minimal 400 IU vitamin D setiap hari (setara sekitar 0,025 µg kolekalsiferol/ergokalsiferol). | Berupa injeksi (suntikan) pada kulit subkutan bagian atas lengan, atas paha, atau abdomen (perut). Setiap 1 mililiter larutan pada jarum suntik tunggal di dalamnya terkandung 60 miligram denosumab. |
| – Pasien yang mengalami gagal ginjal | 60 miligram denosumab diberikan setiap 6 bulan sekali berupa injeksi (suntikan) pada kulit subkutan, tidak ada peningkatan dosis. | |
| – Pasien yang melakukan pembersihan kreatinin < 30 mL/min atau melakukan cuci darah (dialisis) yang berisiko tinggi untuk mengalami hypocalcemia. | 60 miligram denosumab diberikan setiap 6 bulan sekali ditambah kalsium dan vitamin D. | |
| Pasien dewasa dengan sel tumor besar pada tulang. | Bulan pertama: 120 mg injeksi subkutan pada hari ke-1, ke-8, dan ke-15. Dosis selanjutnya: 120 mg injeksi subkutan setiap 4 minggu. | Kalsium dan Vitamin D harus diberikan untuk mencegah terjadinya hypocalcemia. |
| Pasien Dewasa dengan Osteolytic Bone Metastases pada Solid Tumor | 120 mg injeksi subkutan setiap 4 minggu |
Efek Samping Denosumab
Penggunaan denosumab dapat menyebabkan efek samping, dari yang secara umum dirasakan, sampai dengan efek samping yang cukup berbahaya. Berikut beberapa efek samping yang diketahui:[2,5]
Efek samping yang secara umum dirasakan oleh pasien:
- Nyeri punggung.
- Nyeri pada kaki dan tangan.
- Peningkatan kadar kolesterol.
- Iritasi, gatal-gatal, atau ruam kemerahan pada kulit.
- Urine berdarah atau berwarna keputihan.
- Kulit kering, pecah-pecah atau mengelupas.
- Rasa terbakar, terasa susah, dan rasa sakit ketika buang air kecil.
- Frekuensi buang air kecil meningkat.
- Nyeri pada lengan atau kaki. Rasa sakit atau nyeri yang dirasakan oleh pasien dapat bertahan sampai beberapa hari, bahkan beberapa bulan semenjak dilakukan pengobatan.[5]
Efek samping yang jarang dirasakan oleh pasien:[1,2]
- Nyeri pada lengan dan rahang/dagu.
- Nyeri pada pinggang atau rasa tidak nyaman.
- Menggigil.
- Batuk.
- Susah bernafas.
- Susah bergerak.
- Kekeringan atau serak pada tenggorokan.
- Detak jantung cepat atau tidak normal.
- Sakit kepala.
- Nyeri sendi.
- Keram otot pada tangan, lengan, kaki, paha, atau wajah.
- Kejang otot.
- Kulit berwarna pucat.
- Tremor.
- Kelelahan dan kecapaian yang tidak biasa.
- Perubahan suara.
- Peningkatan atau penurunan berat badan yang tidak biasa.
Efek samping yang cukup berbahaya (tanpa tumor tulang):
- Hipersensitivitas, seperti anaphylaxis.
- Osteonecrosis pada rahang, dengan gejala:[1]
- Nyeri atau mati rasa pada rahang.
- Warna kemerahan atau pembengkakan pada gusi.
- Gigi tanggal dengan sendirinya.
- Infeksi pada gusi.
- Penyembuhan yang lambat setelah perawatan gigi.
- Pasien yang mengalami retak tulang paha atypical, perlu diperhatikan untuk pasien yang merasakan sakit pada bagian pangkal paha.[2]
- Penghentian penggunaan denosumab terkadang menyebabkan multiple vertebral fractures, pasien disarankan untuk menggunakan obat antiresorptive lain segera setelah pengobatan dengan denosumab dihentikan.
- Infeksi kulit, seperti selulitis.
- Reaksi dermatologis seperti dermatitis, rashes, eczema, dengan gejala:
- Tekanan darah rendah (hypotension).
- Kesulitan bernafas.
- Tenggorokan terasa sakit.
- Pembengkakan pada wajah, bibir, atau lidah.
- Muncul ruam.
- Gatal-gatal disertai tanda seperti bekas gigitan serangga dengan garis kemerahan.
- Rasa sakit pada tulang, sendi, dan otot.
- Rendahnya tingkat kalsium pada darah (hypocalcemia), dengan gejala:
- Kejang, berkedut, atau keram pada otot.
- Mati rasa atau kesemutan pada jari tangan, jari kaki, dan area sekitar wajah.
- Pada wanita postmenopausal dengan osteoporosis, dengan gejala:
- Nyeri pada punggung.
- Nyeri dan rasa sakit pada bagian tubuh bawah.
- Hypercholesterolemia atau peningkatan kolestrol pada darah.
- Nyeri pada musculoskeletal.
- Peradangan atau inflamasi pada kandung kemih (cystitis).
- Peradangan pada pankreas juga ditemukan pada percobaan klinis.
- Pada pria dengan osteoporosis, dengan gejala:
- Nyeri pada punggung.
- Peradangan atau rasa sakit pada sendi (arthralgia).
- Infeksi pada hidung dan tenggorokan (nasopharyngitis).
- Pasien pengobatan glukokortikoid yang disebabkan osteoporosis:
- Nyeri pada punggung.
- Hipertensi.
- Peradangan pada saluran utama pernapasan atau bronkitis.
- Sakit kepala.
- Hilangnya tulang akibat hormon pada ablasi kanker (terapi kombinasi untuk pasien kanker):
- Peradangan atau rasa sakit pada sendi (arthralgia).
- Nyeri pada punggung.
- Nyeri dan rasa sakit pada bagian tubuh bawah.
- Nyeri pada muskuloskeletal juga dilaporkan pada percobaan klinis.
Denosumab adalah obat yang dapat memengaruhi kemampuan tubuh untuk melawan infeksi. Pasien yang memiliki sistem kekebalan tubuh yang lemah atau mengonsumsi obat yang memengaruhi sistem kekebalan tubuh akan mengalami risiko peningkatan infeksi serius.[3,5]
Detail Denosumab
Untuk memahami lebih detail mengenai denosumab, seperti mekanisme kerja denosumab, interaksi dengan obat lain dan tujuan diberikannya denosumab untuk menghambat pengeroposan tulang, berikut datanya:
| Penyimpanan | → Denosumab disediakan dalam jarum suntik tunggal sekali pakai. → Simpan dalam lemari pendingin pada suhu 2°C sampai 8°C pada kardus obat. Tidak boleh dibekukan atau dimasukkan kedalam freezer. → Saat ingin digunakan, denosumab dapat diletakkan pada suhu udara mencapai 25°C pada kardus obat. → Setelah dikeluarkan dari lemari pendingin, denosumab tidak boleh berada pada suhu diatas 25°C dan harus digunakan dalam jangka waktu 14 hari. → Jika selama 14 hari denosumab tidak digunakan, maka obat ini harus dibuang. → Jangan gunakan denosumab setelah tanggal kadaluarsa yang tercetak pada label obat. → Lindungi obat dari sinar matahari langsung dan panas. → Hindari getaran kuat pada obat, tidak diperkenankan untuk dikocok karena akan merusak efektifitas obat.[1,2] |
| Penyerapan | → Denosumab mengikuti dosis-dependent non linear pharmacokinetics. Bioavailabilitas satu injeksi subkutan denosumab adalah 62% dan konsentrasi serum baru terdeteksi dalam 1 jam setelah injeksi.[5,8] → Konsentrasi serum plasma maksimal dapat dicapai dalam 10 hari dan denosumab mungkin bisa terdeteksi sampai dengan 9 bulan atau lebih lama.[5,8] |
| Penyebaran | → Denosumab menyebar dalam darah namun tidak masuk ke dalam tulang.[8] |
| Metabolisme | → Melalui jalur pembersihan (clearance pathways) Immunoglobulin, mengakibatkan degradasi menjadi peptida kecil dan asam amino.[5] |
| Cara Kerja | → Denosumab bekerja sangat cepat, dimulai dari tiga hari setelah diinjeksikan ke dalam tubuh, efek dari pengurangan pergantian tulang (bone turnover) dapat dideteksi dari darah.[5,11] → Obat ini juga menetap di darah sampai beberapa bulan setelah pengobatan dihentikan.[5] → Denosumab dapat menghentikan molekul yang disebut Receptor Activator of Nuclear Factor kappa β ligand (RANKL), dengan cara mengikat reseptor penggerak dari RANKL. Dengan menghalangi perekatan dari RANKL ke RANK, denosumab menurunkan angka dan aktivitas dari osteoklas, menurunkan resorbsi tulang, dan meningkatkan hasil Bone Mineral Densitometri (BMD), alat untuk mendeteksi osteoporosis atau penurunan densitas tulang.[2,5,11] → Penghentian RANKL membantu meningkatkan kekuatan tulang karena RANKL, glikoprotein yang dibentuk dalam osteoblas adalah perantara penting pada pembentukan, fungsi, dan keberlangsungan osteoklas.[2,9] → Dikarenakan fungsi utama RANKL adalah merusak penyebab kanker tulang, inhibisi dari RANKL memiliki hasil yang cukup potensial untuk mengurangi penyebab patologis pengeroposan tulang.[9] |
| Ekskresi | → Berdasarkan farmakokinetik antibodi monoklonal, denosumab kemungkinan besar dibersihkan oleh sistem reticuloendothelial dengan sedikit filtrasi ginjal dan ekskresi.[8] → Eliminasi waktu paruh denosumab adalah 25-28 atau 32 hari, dan waktu paruh akhir (terminal) 5-10 hari.[5,8] |
| Interaksi Dengan Obat | → Terdapat 2 jenis obat yang diketahui dapat berinteraksi dengan denosumab, di antaranya obat mayor (harus dihindari penggunaannya bersamaan dengan denosumab), dan jenis obat moderate (digunakan pada situasi tertentu).[2] → Obat moderate: inFLIXimab, interaksi kedua obat dapat meningkatkan risiko infeksi serius pada kulit, bawah perut (abdomen), telinga, atau garis tengah jantung.[2,3] → Belimumab: dapat meningkatkan efek merugikan pada belimumab. Peningkatan risiko dari infeksi serius dan efek buruk dengan immunosuppressants.[5] |
Kandungan Denosumab
Kandungan aktif: Denosumab 60 mg/ 1 ml.
Kandungan Tidak Aktif:
- sorbitol (47 mg/1 ml, sodium acetate (1 mg/1ml), poly sorbate (0,1/1ml) 20, Water for Injection (USP), dan sodium hydroxide.
Pertanyaan Seputar Denosumab
Bagaimana penyimpanan obat denosumab jika tidak digunakan?
Simpan obat pada lemari pendingin sampai digunakan kembali, dan hindari dari guncangan kuat.[1,3]
Apakah ada cara lain untuk menggunakan denosumab?
Denosumab hanya tersedia dalam sediaan injeksi jarum suntik sekali pakai, tetapi pasien dapat berkonsultasi dengan dokter terkait self-administer denosumab.[1]
Bagaimana dosis untuk penderita gagal ginjal?
Tidak ada penambahan atau pengurangan dosis, dosis disesuaikan dengan dosis pada dewasa biasa.[1,2]
Selain menggunakan obat-obatan, apa yang dapat dilakukan pasien untuk memperlambat terjadinya osteoporosis?
Pasien dapat diinstruksikan untuk menjalani pemeriksaan densitometri tulang untuk mengetahui kondisi osteoporosis, berjemur selama beberapa menit (5-30 menit) dua kali seminggu pada pagi hari, sebaiknya sebelum jam 10 pagi, untuk membantu tubuh menghasilkan vitamin D yang penting untuk memperkuat tulang.[10]
Contoh Obat Denosumab (Merek Dagang) di Pasaran
| Brand Merek Dagang |
| Prolia |
| Xgeva |