Seperti kita ketahui kanker saat ini masih menjadi penyakit paling mematikan.
Kanker dapat menyerang berbagai organ dengan pertumbuhan atau metastasis yang begitu cepat.
Semakin meningkatnya prevalensi kanker, pengembangan obatnya pun semakin banyak.
Salah satu obat yang sering digunakan, yakni Fluorouracil diindikasikan untuk berbagai kanker, seperti kanker kolorektal, kanker payudara, kanker lambung, dan kanker pankreatik.
Fluorouracil adalah analog antimetabolit fluoropirimidin dari nukleosida pirimidin dengan aktivitas antineoplastik. [6]
Daftar isi
Fluorouracil dalam penggunaannya memiliki indikasi, kontraindikasi, perhatian dan peringatan pemberian, serta kategori keamanannya bagi kehamilan. Informasi tersebut disajikan dalam tabel berikut: [1,4]
| Indikasi | Antikanker |
| Kategori | Obat Resep |
| Konsumsi | Dewasa |
| Kelas | Kemoterapi Stitotoksik |
| Bentuk | Intravena |
| Kontraindikasi | → Pasien tanpa ada aktivitas dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) → Pasien dengan kondisi depresi sumsum tulang setelah pengobatan dengan radioterapi atau agen antineoplastik lainnya → Infeksi serius,misalnya Herpes zoster, cacar air → Pasien yang sangat lemah → Pasien yang menggunakan obat nukleosida antivirus, seperti Brivudine, Sorivudine dan Analog, serta vaksin hidup. → Kehamilan dan menyusui. |
| Peringatan | → Pasien dengan riwayat penyakit jantung → Pasien dengan defisiensi DPD parsial → Gangguan ginjal dan hati → Hentikan jika terjadi stomatitis, esofagofaringitis, leukopenia, trombositopenia, muntah terus menerus, perdarahan di gastrointestinal, perdarahan, diare → Penggunaan agen alkilasi sebelumnya → Penyakit jantung koroner, gangguan hati / ginjal → Hindari kehamilan → Kardiotoksisitas, biasanya bersifat iskemik, telah terlihat pada infus dosis tinggi |
| Kategori Obat pada Kehamilan & Menyusui | Cara Pemberian Obat: ↔ Melalui Intra-arterial / IV/ Parenteral: Kategori D: Terdapat bukti positif risiko pada janin manusia. Hanya boleh digunakan dalam keadaan darurat yang mengancam hidup ketika tidak tersedia obat yang lebih aman. ↔Topikal: Kategori X: Jangan digunakan selama kehamilan. Risiko yang |
Fluorouracil memiliki manfaat sebagai berikut: [2,3,4,5]
Dosis Fluorouracil dibedakan berdasarkan indikasinya. Berikut diuraikan secara lengkap dosis Fluorouracil yang tersedia untuk kekuatan 50 mg/ ml: [2]
| Dosis dewasa untuk kanker kolorektal ⇔ Pemberian dalam kombinasi dengan Leucovorin, atau dalam kombinasi dengan Leucovorin dan Oxaliplatin atau Irinotecan: → 400 mg / m2 dengan IV bolus pada Hari 1 → diikuti dengan 2400 sampai 3000 mg / m2 sebagai infus IV terus menerus selama 46 jam setiap 2 minggu ⇔ Pemberian dalam regimen dosis bolus dalam kombinasi dengan Leucovorin: → 500 mg / m2 dengan IV bolus pada Hari ke 1, 8, 15, 22, 29, dan 36 dalam siklus 8 minggu; → jika tidak ada toksisitas yang diamati, 3 mg / kg dapat diberikan pada hari ke 5, 7, dan 9; → tidak ada terapi yang harus diberikan pada hari ke 4, 6, atau 8; hentikan pada akhir hari ke-9, bahkan tanpa toksisitas yang jelas ⇔ Penggunaan: Adenokarsinoma usus besar dan rektum |
| Dosis dewasa untuk kanker payudara ⇔ Pemberian sebagai komponen regimen multidrug berbasis Siklofosfamid: → 500 atau 600 mg / m2 IV pada Hari 1 dan 8 setiap 28 hari selama 6 siklus ⇔ Penggunaan: Adenokarsinoma payudara |
| Dosis dewasa untuk kanker lambung ⇔ Pemberian sebagai komponen regimen kemoterapi multidrug yang mengandung Platinum: → 200 sampai 1000 mg / m2 IV sebagai infus terus menerus selama 24 jam → Frekuensi pemberian dosis dalam setiap siklus dan lamanya setiap siklus akan tergantung pada dosis Fluorourasil dan regimen spesifik yang diberikan → Penggunaan: Adenokarsinoma lambung |
| Dosis dewasa untuk kanker pankreas ⇔ Pemberian dalam kombinasi dengan Leucovorin atau sebagai komponen dari regimen kemoterapi multidrug yang mencakup Leucovorin: → 400 mg / m2 oleh IV bolus pada Hari 1 → diikuti dengan 2400 mg / m2 IV sebagai infus berkelanjutan selama 46 jam setiap 2 minggu Penggunaan: Adenokarsinoma pankreas |
| Tunda terapi jika pasien dalam kondisi: → Angina, infark miokard / iskemia, aritmia, atau gagal jantung pada pasien tanpa riwayat penyakit arteri koroner atau disfungsi miokard → Ensefalopati hiperamonemik → Sindrom serebral akut, kebingungan, disorientasi, ataksia, atau gangguan penglihatan → Diare grade 3 atau 4 → Eritrodisestesi palmar-plantar grade 2 atau 3 → Mukositis grade 3 atau 4 → Myelosupresi grade 4 Kurangi dosis pemberian jika kondisi: → Setelah resolusi atau perbaikan diare Grade 1 → Perbaikan mukositis → Perbaikan myelosuppresi → Perbaikan eritrodisestesi palmar-plantar Tidak ada dosis yang dianjurkan untuk melanjutkan terapi jika salah satu reaksi merugikan berikut terjadi: → Toksisitas jantung → Ensefalopati hiperamonemik → Sindrom serebral akut, kebingungan, disorientasi, ataksia, atau gangguan penglihatan |
Efek samping yang membutuhkan perhatian medis segera
Segera hubungi dokter jika salah satu dari efek samping berikut terjadi saat menggunakan Fluorouracil: [2]
Efek samping yang tidak membutuhkan perhatian medis dengan segera
Efek samping ini mungkin hilang selama pengobatan karena tubuh Anda menyesuaikan dengan obatnya.
Tanyakan kepada medis atau paramedis jika salah satu dari efek samping berikut berlanjut atau mengganggu: [2]
Efek samping secara rinci dapat dilihat dalam uraian berikut: [2]
Setelah berhenti menggunakan Fluorouracil mungkin masih merasakan efek samping. Selama jangka waktu ini, segera tanyakan kepada dokter jika mengalami efek samping berikut: [2]
Gejala overdosis yang mungkin terjadi: [1]
Informasi penting untuk tenaga kesehatan
Penting bagi tenaga kesehatan untuk melakukan: [1]
Informasi penyimpanan, cara kerja, interaksi, dan overdosis serta penanganannya diuraikan dalam tabel berikut: [1,3,4]
| Penyimpanan | → Simpan di antara 20-25 ° C → Jangan dibekukan → Lindungi dari cahaya → Fluorouracil adalah obat sitotoksik. Ikuti prosedur yang berlaku untuk penerimaan, penanganan, administrasi, dan pembuangan → Jauhkan dari jangkauan anak-anak → Jangan membuang obat ke toilet atau menuangkannya ke saluran pembuangan kecuali diinstruksikan demikian → Buang produk ini dengan benar saat kedaluwarsa atau tidak lagi diperlukan. |
| Cara Kerja | → Fluorouracil adalah antineoplastik anti-metabolit. Anti-metabolit menyerupai purin atau pirimidin yang merupakan bahan penyusun DNA. Kemudian mencegah zat-zat ini agar tidak dimasukkan ke dalam DNA selama fase “S” dalam siklus sel, menghentikan perkembangan dan pembelahan normal. → Fluorouracil memblok enzim yang mengubah nukleotida sitosin menjadi turunan deoksi. Selain itu, sintesis DNA selanjutnya dihambat karena Fluorouracil menghalangi penggabungan nukleotida timidin ke dalam untai DNA. → Mekanisme kerja yang tepat belum sepenuhnya ditentukan, tetapi mekanisme utama Fluorouracil kemungkinan sebagai pengikatan deoksiribonukleotida obat (FdUMP) dan kofaktor folat, N5-10-methylenetetrahydrofolate, menuju sintase timidilat (TS) untuk membentuk kompleks terner dengan batas kovalen. Ini menghasilkan penghambatan pembentukan timidilat dari uracil, yang mengarah pada penghambatan sintesis DNA dan RNA, dan juga kematian sel. → Fluorouracil juga dapat dimasukkan ke dalam RNA sebagai pengganti uridine triphosphate (UTP), menghasilkan RNA palsu dan mengganggu pemrosesan RNA dan sintesis protein. Farmakokinetik: Absorpsi: → Data absorpsi tersedia untuk penggunaan secara topikal, yakni kira-kira 6% dari dosis topikal diserap secara sistemik (krim 5%) → Waktu untuk konsentrasi plasma puncak: Kira-kira 1 jam (topikal, krim 4%) → Onset: 2-7 hari. Durasi: 24 jam Distribusi: → Tersebar ke seluruh tubuh termasuk jaringan otak, CSF, sumsum tulang, mukosa usus dan hati. Metabolisme: → Dimetabolisme di hati oleh enzim dehidrogenase untuk membentuk metabolit aktif 5-fluoroxyuridine monophosphate (F-UMP) dan 5-5-fluoro-2’-deoxyuridine-5’-O-monophosphate (F-dUMP). T1/2 16 menit. Juga urea, fluorouracil, dihydrofluorouracil, exoired CO2 metabolit Ekskresi: → Melalui urin (5-20% sebagai obat yang tidak dimetabolisme; sebagai metabolit urea dan α-fluoro-β-alanine selama 3-4 jam); melalui paru-paru (dalam jumlah besar sebagai karbon dioksida) → T1/2 eliminasi: 8-20 menit (bolus); sekitar 16 menit (IV). |
| Interaksi dengan obat lain | → Meningkatkan INR dengan Warfarin → Dapat meningkatkan konsentrasi plasma Fenitoin → Simetidin dapat meningkatkan konsentrasi plasma Fluorouracil → Dapat meningkatkan risiko toksisitas dengan agen sitotoksik lain yang digunakan dalam kombinasi dengan kemoterapi atau terapi radiasi → Khasiat atau toksisitas antitumor dapat diubah oleh Metronidazol dan Allopurinol. → Peningkatan risiko agranulositosis dengan Clozapine Berpotensi Fatal: → Analog nukleosida seperti Brivudine, Sorivudine meningkatkan konsentrasi fluorourasil dalam plasma, mengakibatkan reaksi toksikologis → Pemberian vaksin hidup secara bersamaan berpotensi menyebabkan infeksi serius. |
| Overdosis | ⇔ Gejala: Mual muntah diare tukak gastrointestinal perdarahan dan depresi sumsum tulang (misalnya trombositopenia, leukopenia, agranulositosis). ⇔ Cara Mengatasi: Pengobatan simtomatik dan suportif |
Apa saja yang harus diperhatikan sebelum menggunakan Fluorouracil?
Berikut beberapa hal yang harus diperhatikan atau didiskusikan bersama dokter atau tenaga kesehatan lain: [3]
1. Sampaikan bila memiliki alergi obat. Produk ini mungkin mengandung bahan tidak aktif yang dapat menyebabkan reaksi alergi atau masalah lain.
2. Sampaikan riwayat kesehatan, terutama dari: gizi buruk, penurunan fungsi sumsum tulang / kelainan sel darah (misalnya, anemia, leukopenia, trombositopenia), defisiensi enzim tertentu (dihydropyrimidine dehydrogenase – DPD), infeksi serius, masalah hati, masalah ginjal.
3. Jangan melakukan imunisasi / vaksinasi tanpa persetujuan dokter, dan hindari kontak dengan orang yang baru saja menerima vaksin polio oral.
4. Berhati-hatilah dengan benda tajam seperti pisau cukur atau pemotong kuku dan hindari aktivitas seperti olahraga kontak untuk mengurangi kemungkinan terluka, memar, atau terluka.
5. Cuci tangan dengan baik untuk mencegah penyebaran infeksi.
6. Obat ini bisa membuat lebih sensitif terhadap sinar matahari. Batasi waktu di bawah sinar matahari. Hindari tempat berjemur dan lampu matahari. Gunakan tabir surya dan kenakan pakaian pelindung saat berada di luar ruangan. Beri tahu dokter jika terbakar sinar matahari atau mengalami kulit melepuh / kemerahan.
7. Obat ini tidak dianjurkan untuk digunakan selama kehamilan. Ini dapat membahayakan bayi yang belum lahir. Wanita usia subur dan pria harus menggunakan alat kontrasepsi yang dapat diandalkan selama terapi dan beberapa waktu setelahnya. Konsultasikan dengan dokter untuk lebih jelasnya.
8. Tidak diketahui apakah obat ini masuk ke dalam ASI. Karena berpotensi berisiko pada bayi, tidak dianjurkan menyusui saat menggunakan obat ini. Konsultasikan dengan dokter sebelum menyusui.
Apakah ada tinjauan farmakogenomik untuk kelompok pasien tertentu dalam penggunaan Fluorouracil?
Ya. Dalam penggunaannya, Fluorouracil memiliki tinjauan farmakogenomik yang harus diperhatikan, terutama terkait dengan enzim DPD. Berikut uraiannya: [1]
Gen DPYD mengkode enzim dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), yang mengkatalisis langkah pertama dan pembatas laju dalam pemecahan nukleotida pirimidin timin dan uracil. DPD juga mengkatalisasi langkah pembatas kecepatan dalam pemecahan Fluoropirimidin.
Alel DPYD diklasifikasikan menurut status aktivitas, jenis alel fungsional (misalnya * 1, * 4, * 5, * 6, * 9A) dan tidak ada jenis alel fungsi (misalnya * 2A, * 13, rs67376798). Tidak ada fungsi varian DPYD yang terkait dengan aktivitas DPD rendah dan peningkatan risiko toksisitas dengan fluoropirimidin. Individu yang membawa kombinasi fungsi normal, penurunan fungsi alel DPYD dikenal sebagai pemetabolisme yang buruk. Sekitar 3-5% orang Kaukasia mengalami defisiensi DPD parsial dan 0,2% mengalami defisiensi DPD lengkap. NIH Genetic Testing Registry (GTR) mendemonstrasikan tes genetik yang saat ini tersedia untuk gen DPYD dan respon obat fluorourasil. DPYD * 2A adalah varian yang paling banyak dipelajari dan paling umum diuji. Tes biokimia yang menilai tingkat enzim DPD termasuk tes biokimia seperti tes analit (misalnya mengukur jumlah tiamin dan urasil dalam urin atau darah) atau tes enzim (misalnya mengukur langsung aktivitas DPD menggunakan RNA yang diekstrak dari sel darah dan mengukur nomor salinan mRNA DPD).
CPIC dan DPWG mengutip beberapa pedoman tentang fenotipe DPYD dan dosis Fluoropirimidin.
Pedoman CPIC (pembaruan 2017)
– Metabolisme DPYD normal (Skor aktivitas 2; pembawa 2 alel fungsi normal):
Aktivitas DPD normal. Tidak diperlukan penyesuaian dosis, ikuti dosis yang dianjurkan.
– Pemetabolisme antara DPYD (Skor aktivitas 1 atau 1,5; pembawa 1 alel fungsi normal dan 1 alel tanpa fungsi; atau 1 alel fungsi yang menurun; atau pembawa 2 alel fungsi yang menurun):
Aktivitas DPD yang menurun mengakibatkan peningkatan risiko toksisitas obat yang parah atau mengancam jiwa. Kurangi dosis awal sebesar 50% (skor aktivitas 1) atau 25-50% (skor aktivitas 1,5) diikuti dengan titrasi dosis sesuai dengan toksisitas dan pemantauan obat terapeutik.
– Pemetabolisme DPYD buruk (Skor Aktivitas 0 atau 0,5; pembawa 2 alel tidak berfungsi; atau pembawa 1 alel tidak berfungsi dan 1 alel fungsi menurun):
Kekurangan DPD lengkap mengakibatkan peningkatan risiko toksisitas yang parah atau mengancam jiwa. Skor aktivitas 0,5: Hindari fluorourasil atau gunakan alternatif. Jika agen alternatif tidak dipertimbangkan, Fluorouracil harus diberikan dengan dosis yang sangat berkurang dengan pemantauan obat terapeutik dini. Skor aktivitas 0: Hindari regimen berbasis Fluorouracil atau Fluorouracil prodrug.
Pedoman DPWG (pembaruan November 2018)
Skor Aktivitas DPYD 0 (kulit)
Variasi genetik meningkatkan risiko toksisitas parah yang mengancam jiwa. Pengurangan konversi Fluorouracil menjadi metabolit tidak aktif berarti bahwa dosis standarnya adalah overdosis. Gunakan obat alternatif.
Skor Aktivitas DPYD 0 (sistemik)
Variasi genetik meningkatkan risiko toksisitas parah yang mengancam jiwa. Pengurangan konversi Fluorouracil menjadi metabolit tidak aktif berarti bahwa dosis standar adalah overdosis lebih dari 100 kali lipat. Gunakan obat alternatif; jika tidak memungkinkan, tentukan aktivitas DPD sisa dalam sel mononuklear dari darah tepi dan sesuaikan dosis awal yang sesuai, atau sesuaikan dosis awal berdasarkan khasiat dan toksisitas.
Skor Aktivitas DPYD 0,5
Variasi genetik meningkatkan risiko toksisitas parah yang mengancam jiwa. Pengurangan konversi Fluorouracil menjadi metabolit tidak aktif berarti bahwa dosis normalnya adalah overdosis. Mulailah dengan 25% dari dosis standar atau gunakan alternatif. Penyesuaian dosis awal harus dipandu oleh toksisitas dan efektivitas. Tegafur bukanlah alternatif, karena juga dimetabolisme oleh DPD.
Skor Aktivitas DPYD 1
Variasi genetik meningkatkan risiko toksisitas parah yang mengancam jiwa. Pengurangan konversi Fluorouracil menjadi metabolit tidak aktif berarti bahwa dosis normalnya adalah overdosis. Mulailah dengan 50% dari dosis standar atau gunakan alternatif. Penyesuaian dosis awal harus dipandu oleh toksisitas dan efektivitas. Tegafur bukanlah alternatif, karena juga dimetabolisme oleh DPD.
Skor Aktivitas DPYD 1.5
Variasi genetik meningkatkan risiko toksisitas parah yang mengancam jiwa. Pengurangan konversi Fluorouracil menjadi metabolit tidak aktif berarti bahwa dosis normalnya adalah overdosis. Mulailah dengan 75% dari dosis standar atau gunakan alternatif. Penyesuaian dosis awal harus dipandu oleh toksisitas dan efektivitas. Tegafur bukanlah alternatif, karena juga dimetabolisme oleh DPD.
Pedoman tersebut harus digunakan pada pasien dengan kondisi seperti uraian di atas sebab faktor genetik akan sangat mempengaruhi efektivitas dan toksisitas dari obat sitotoksik seperti Fluorouracil.
Apa saja yang harus diperhatikan agar tidak terjadi inkompatibilitas pada pemberian Fluorouracil?
1. Hindari pencampuran dengan obat asam atau obat yang terurai dalam lingkungan basa
2. Tidak cocok dengan senyawa Sitarabin, Diazepam, Metotreksat, Platinum (misalnya Karboplatin, Cisplatin), Doksorubisin dan antrasiklin lainnya, Asam Folinat / Leukovorin, Droperidol, Filgrastim, Galium nitrat, Metoklopramid, Morfin, Ondansetron, Nutrisi parenteraline dan Vinorelbine; jangan diberikan dalam jalur IV yang sama. [1]
Apakah Fluorouracil bisa digunakan untuk anak-anak?
Fluorouracil tidak direkomendasikan untuk anak-anak. [2]
Bagaimana jika dosis terlewat?
Untuk manfaat terbaik, penting untuk menerima setiap dosis obat yang dijadwalkan sesuai petunjuk. Jika melewatkan dosis, hubungi dokter untuk membuat jadwal pemberian dosis baru. [3]
| Brand Merek Dagang: [1,4] |
| 5-Fluorouracil Ebewe |
| Fluorouracil DBL |
| Fluorouracil |
| Curacil |
| Fluracedyl |
| Adrucil |
1. Anonim. Fluorouracil. MIMS; 2020.
2. Anonim. Fluorouracil. Drugs; 2020.
3. Anonim. Fluorouracil. WebMD; 2020.
4. Anonim. Fluorouracil. Medscape; 2020.
5. Anonim. Fluorouracil. Drugbank; 2020.
6. Anonim. Fluorouracil. National Library of Medicine; 2020.